해리(빌리 크리스탈 분)와 샐리(맥 라이언 분)는 청운의 뜻을 품고 뉴욕행을 결심한 시카고 대학 졸업생. 친구의 소개로 같은 차를 타고 뉴욕행을 하게 된 두 사람은 처음부터 '남녀간에도 우정이 가능한가'라는 주제로 불꽃튀는 설전을 벌이게 된다.

 5년 뒤 뉴욕에서 정치 자문가와 기자로 자리잡은 두 사람은 공항에서 재회한다. 샐리가 갓 사귄 변호사 죠(스티븐 포드 분)와 열렬히 키스하는 장면을 해리가 목격한 것. 그러나 해리는 샐리를 모르는 척 한다. 공교롭게도 같은 비행기를 타게 되어 샐리는 해리의 결혼 소식을 알게 되고 둘은 다시 헤어진다.

 3개월 뒤 인생관의 차이로 죠와의 관계를 끊은 샐리는 서점에서 초췌한 모습의 해리를 다시 만난다. 해리 역시 아내와 이혼한 뒤였다. 아내에게 버림받은 해리는 그 상처의 아픔을 드러내 놓고 표현하지만 깍쟁이 샐리는 실연의 아픔이 다 지난냥 태연해 한다. 이때부터 두 사람은 본격적인 친구가 되어 허물없이 모든 고민을 털어놓고 서로 독신생활의 외로움을 달래주며 우정을 다져 나간다. 서로에게 자기 친구를 소개해주려 했으나 도리어 그 두 사람이 맺어진다. 두 사람은 여전히 서로를 결혼 상대로 보지 않는다.

 그러던 어느날 울먹이는 목소리로 밤중에 샐리가 전화로 해리를 부른다. 애인이었던 죠의 결혼 소식을 알게되자 그동안 담담한 척 했던 샐리가 드디어 폭발한 것. 위로를 받으려고 해리에게 매달린 샐리는 자기도 모르는 사이에 키스를 하게 되고 묘한 감정이 싹트게 된다. 그러나 그것이 행여 서로에 대한 동정이나 대리 만족일 수도 있다는 생각에 두 사람은 서로 실수였다고 선언하고 다시 냉정을 되찾는다. 오랜 숙고 끝에 진정한 사랑임이 확인되자 그해 제야에 해리가 샐리의 모든 것을 사랑한다며 구혼한다. 거절 못하게끔 마음에 쏙 들게 구혼하는 해리에게 밉다고 소리치면서도 샐리는 제야의 종소리와 함께 해리와 포옹한다.